Galnac Oligonucleotides(Galnac-siRNA, Galnac-ASO, Galnac-microRNA)
去唾液酸糖蛋白(bái)受體（asialoglycoprotein receptor, ASGPR）是肝細胞特異性表達的一種内吞型受體，近年來(lái)利用(yòng)ASGPR的高(gāo)親和(hé)性配體N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine, GalNAc）作(zuò)爲靶向分子，在寡核苷酸藥物（siRNA, ASO, microRNA）的肝靶向遞送方面取得了(le)突破性進展。貝信生物可以根據客戶需求提供各種寡核苷酸與Galnac的偶聯物。
1. Galnac-siRNA
GalNAc-siRNA是糖類化合物與siRNA形成的單綴合物。GalNAc是唾液酸受體（ASGPR）的靶向性配體，其與肝髒表面細胞具有較高(gāo)的親和(hé)力及迅速内化能(néng)力，從(cóng)而實現(xiàn)該類siRNA綴合物特異性結合膜蛋白(bái)進入胞内。研究中發現(xiàn)，當GalNAc-siRNA單綴合物單次給藥劑量爲1mg/mL時(shí)，皮下(xià)注射就可以實現(xiàn)對(duì)肝髒特定靶基因的有效沉默，沉默效率超過脂質納米顆粒包載的siRNA。該類siRNA綴合物在涉及基因過表達的肝髒相關疾病治療中具有很(hěn)好(hǎo)的應用(yòng)潛力。
經過多年持續的研發，美(měi)國阿爾尼拉姆醫(yī)藥品有限公司（Alnylam Pharmaceuticals Inc.）在利用(yòng)GalNAc/ASGPR這(zhè)種給藥機制方面取得了(le)突破性的進展。從(cóng)其公開(kāi)的文(wén)獻與專利可以看(kàn)到(dào)，其開(kāi)發的GalNAc綴合的siRNA分子，三個觸角之間的距離分别爲15 Å、20 Å、25 Å，與ASGPR的親和(hé)性很(hěn)高(gāo)（解離常數(Kd) = 2.7 nM）。他(tā)們比較了(le)靜脈給藥與皮下(xià)給藥兩種給藥方式，發現(xiàn)皮下(xià)給藥的效果更好(hǎo)。基于此GalNAc綴合給藥技術，Alnylam公司開(kāi)發了(le)一系列siRNA藥物品種，包括ALN–TTRsc（治療澱粉樣病變）、ALN–AT3（治療血友病和(hé)罕見出血障礙）、ALN-CC5（治療補體介導的疾病）、ALN-AS1（治療肝髒卟啉症）、ALN–PCSsc（治療高(gāo)膽固醇血症）、ALN-HBV（治療乙肝）、ALN-AGT（治療妊娠期高(gāo)血壓，包括子痫前期）等其它項目。
表1 Galnac-siRNA candidates in development pipeline
2. Galnac-ASO
早期的應用(yòng)研究中，研究者已有将GalNAc應用(yòng)于反義核酸（ASO）的遞送研究。最近，反義核酸制藥領域領先的Ionis制藥公司報(bào)道(dào)了(le)其GalNAc綴合ASO的研究進展。其研究結果證明(míng)，GalNAc的綴合修飾可以使第二代ASO在小(xiǎo)鼠肝髒中的效能(néng)提高(gāo)6-10倍。相對(duì)于上(shàng)一代2’-MOE修飾ASO，将GalNAc綴合與下(xià)一代cEt修飾ASO結合起來(lái)，可以使ASO效能(néng)提高(gāo)60倍。在利用(yòng)ASO治療性地抑制肝髒靶基因的表達方面，該項研究結果将可以轉化到(dào)人體試驗當中，這(zhè)爲提高(gāo)ASO的治療指數、降低(dī)治療成本，以及支持每月給藥一次的臨床方案提供了(le)可能(néng)。
表2 Galnac-ASO candidates in development pipeline
3. Galnac-microRNA
除了(le)上(shàng)述siRNA與ASO外(wài)，GalNAc也(yě)被應用(yòng)于微小(xiǎo)RNA（microRNA）拮抗核酸（antagomir）的遞送。Regulus Therapeutics Inc.開(kāi)發了(le)一種治療丙肝的核酸藥物RG-101，該藥物的核心分子是miRNA-122的拮抗核酸，該拮抗核酸通過Regulus公司專利所有的連接技術與三觸角GalNAc相連，從(cóng)而得到(dào)RG-101。RG-101可以高(gāo)效的被肝細胞胞吞，抑制miRNA-122的表達，從(cóng)而實現(xiàn)良好(hǎo)的抗丙肝治療效果（miRNA-122對(duì)HCV的病毒複制十分重要）。其臨床I期研究結果證明(míng)，該藥物在2 mg/kg劑量下(xià)單獨用(yòng)藥第29天即可将病人平均病毒載量降低(dī)4.1個Log10值，顯示出強有力的抗病毒效果。
表3 Galnac-microRNA candidates in development pipeline
