Nature綜述：RNA藥物極具想象空(kōng)間
RNA藥物研發雖然也(yě)已有30年曆史，但(dàn)目前全球上(shàng)市的RNA小(xiǎo)分子藥物屈指可數：Vitravene (Fomivirsen)、Macugen (Pegaptanib)、Kynamro (Mipomersen)、Defitelio (Defibrotide)、Exondys 51(eteplirsen)、Spinraza(nusinersen)……
11月28日，《Nature Reviews Drug Discovery》發表一篇題爲“Small molecules against RNA targets attract big backers”的綜述，文(wén)章中談到(dào)了(le)像諾華、默沙東、輝瑞這(zhè)樣的大(dà)公司在RNA靶點及與之對(duì)應的小(xiǎo)分子方面的布局和(hé)發現(xiàn)，也(yě)提到(dào)了(le)像Arrakis Therapeutics和(hé)Ribometrix這(zhè)樣的初創生物公司是怎麽跟大(dà)學教授合作(zuò)做成果轉化的，還從(cóng)科學界角度談到(dào)了(le)RNA靶點成藥的可能(néng)性及挑戰。當然最後科學家認爲，RNA靶點可應用(yòng)的疾病領域還是非常具有想象空(kōng)間的。
産業界
一直以來(lái)，因核糖核酸（RNA）半衰期短容易降解及基因測序技術限制，RNA并沒有成爲藥物研究中的最佳靶點。随着化學穩定性的改進及基因測序的飛(fēi)速發展，靶向RNA的小(xiǎo)分子藥物成爲了(le)臨床上(shàng)的新寵。諾華、默沙東、輝瑞制藥和(hé)一些(xiē)小(xiǎo)型生物公司已開(kāi)始布局靶向RNA的小(xiǎo)分子藥物，希望解開(kāi)那些(xiē)一度不可成藥的靶标和(hé)新生物之謎。
諾華在開(kāi)發脊髓性肌萎縮（SMA，也(yě)就是霍金(jīn)罹患的疾病）療法時(shí)，經過多年的表型篩選，才發現(xiàn)候選藥物LMI070 能(néng)夠提高(gāo)SMN蛋白(bái)表達量，原因是該藥物可以與RNA靶點結合。“LMI070與細胞的剪接機制和(hé)SMN2基因生成的mRNA前體（pre-mRNA）相結合，從(cóng)而調節外(wài)顯子剪接并且增強功能(néng)蛋白(bái)的生成。”諾華負責罕見病開(kāi)發的主管Rajeev Sivasankaran興奮地說，“我們發現(xiàn)了(le)一個用(yòng)小(xiǎo)分子有選擇性地靶向剪接過程的創新機制”。如今，LMI070正處于治療SMA的臨床II期試驗中。
除了(le)諾華，默沙東和(hé)輝瑞也(yě)各自(zì)獨立地通過表型篩選發現(xiàn)了(le)靶向RNA的小(xiǎo)分子，并加速了(le)他(tā)們在此領域的探索深度。此外(wài)，一些(xiē)最近成立的生物公司，包括Arrakis Therapeutics和(hé)Ribometrix，主要聚焦在利用(yòng)該技術，解開(kāi)無法成藥的靶點之謎。
輝瑞公司無意中發現(xiàn)了(le)一種能(néng)夠與人類核糖體相結合的小(xiǎo)分子。它能(néng)夠有選擇地與PCSK9轉錄生成的初始多肽鏈相結合，從(cóng)而阻止PCSK9蛋白(bái)的合成。
默沙東已經從(cóng)不同的生物學領域中找出了(le)超過40個不同的RNA靶點，并正在開(kāi)發不同的技術來(lái)探索RNA領域和(hé)轉錄子組，他(tā)們發現(xiàn)能(néng)夠幾乎像進行傳統小(xiǎo)分子篩選項目一樣針對(duì)RNA靶點優化小(xiǎo)分子先導化合物。
今年完成3800萬美(měi)元A輪融資的Arrakis公司在開(kāi)發中發現(xiàn)一些(xiē)問題，譬如RNA靶點通常沒有“活性位點”，這(zhè)樣就比較難預測什(shén)麽時(shí)候小(xiǎo)分子與RNA的結合能(néng)夠對(duì)生物功能(néng)産生影響，以及它是如何調節RNA折疊、mRNA剪接和(hé)核糖體的處理(lǐ)過程的。因此他(tā)們正通過生物信息學手段，基于預測的結構特征來(lái)找出RNA靶點，計(jì)劃明(míng)年進行1000個高(gāo)通量篩選實驗來(lái)發現(xiàn)與RNA靶點結合的候選化合物。不過他(tā)們所采用(yòng)的算(suàn)法究竟是否準确，暫時(shí)也(yě)沒有很(hěn)有力的證據。
科學界
核糖體是由核糖體RNA和(hé)蛋白(bái)構建成的分子，這(zhè)個自(zì)然不用(yòng)說。核糖體RNA幾乎在所有細胞中都表達，表達量非常高(gāo)，核糖體上(shàng)有很(hěn)多裂縫和(hé)口袋能(néng)夠讓小(xiǎo)分子與它相結合，因此它相對(duì)較容易成爲小(xiǎo)分子的靶點。理(lǐ)論上(shàng)，小(xiǎo)分子可以用(yòng)來(lái)靶向多個RNA靶點，其中包括RNA複合體、mRNA和(hé)非編碼RNA。
雖然已有研究結果對(duì)小(xiǎo)分子靶向RNA作(zuò)出了(le)概念證明(míng)，但(dàn)是該領域仍然需要面對(duì)很(hěn)多未被解決的問題。許多主流科學家都不太相信有選擇性地靶向RNA的藥物是能(néng)夠成功的。
佛羅裏達Scripps研究所的Matt Disney博士發現(xiàn)了(le)一個名爲targaprimir-96的小(xiǎo)分子，它可以與microRNA-96的前體（pri-miR-96）相結合。pri-miR-96經過RNA突變生成miR-96，它是一種緻癌的miRNA，能(néng)夠降低(dī)FOXO1的活性，對(duì)導緻乳腺癌有重要作(zuò)用(yòng)。
Targaprimir-96通過與pri-miR-96的結合，阻斷miR-96的生成，提高(gāo)FOXO1活性并且在腫瘤細胞中可以導緻細胞凋亡的發生。不過，Disney博士發現(xiàn)targaprimir-96并沒有遵守類藥五規則（Lipinski's rule of five），因此他(tā)覺得它的可成藥性值得商榷。
此外(wài)，他(tā)還發現(xiàn)了(le)能(néng)夠調節miR-210生成的targapremir-210，前者可通過缺氧誘導因子 (hypoxia inducible factor， HIF) 信号通路在三陰性乳腺癌細胞中增加細胞凋亡的發生。如今他(tā)正在對(duì)這(zhè)些(xiē)化合物進行先導物優化實驗，同時(shí)他(tā)也(yě)在與生物技術公司合作(zuò)，試圖通過靶向其它RNA發現(xiàn)創新藥物。
杜克大(dà)學的化學家Amanda Hargrove博士團隊對(duì)100種靶向RNA的配體進行了(le)化學信息學分析，發現(xiàn)用(yòng)于靶向蛋白(bái)質的化合物庫是也(yě)适用(yòng)于靶向RNA，這(zhè)意味着這(zhè)些(xiē)物質在後續的溶解度、細胞滲透性和(hé)毒性方面出現(xiàn)問題的風(fēng)險會(huì)減少。
适用(yòng)範圍
從(cóng)醫(yī)療領域的角度來(lái)說，Disney博士堅信RNA在生物學中的作(zuò)用(yòng)是無限的。在他(tā)看(kàn)來(lái)，幾乎所有的疾病都被某個RNA控制着。這(zhè)些(xiē)領域包括但(dàn)不限于腫瘤、神經疾病、傳染病等。
其中，腫瘤領域的RAS和(hé)MYC蛋白(bái)的無法成藥性已經阻礙了(le)靶向它們的小(xiǎo)分子藥物的開(kāi)發，研究人員希望通過靶向RNA有更高(gāo)的成功率。此外(wài)，很(hěn)多非編碼RNA在腫瘤細胞中出現(xiàn)異常，導緻蛋白(bái)表達圖譜的大(dà)幅度改變，研究者則希望能(néng)在這(zhè)些(xiē)蛋白(bái)和(hé)非編碼RNA方面取得突破。
神經疾病領域則是以亨廷頓病爲例，在HTT基因和(hé)mRNA上(shàng)出現(xiàn)的CAG擴增會(huì)導緻有毒蛋白(bái)的積累，因此科學家将重點放(fàng)在了(le)攜帶三核苷酸重複序列擴增的mRNA上(shàng)。
北卡羅來(lái)納大(dà)學的RNA科學家和(hé)Ribometrix公司的聯合創始人Kevin Weeks博士則認爲，如果誰能(néng)可靠地靶向RNA，他(tā)将爲醫(yī)療方式帶來(lái)重大(dà)變革。
當下(xià)炙手可熱的PD-1藥物也(yě)是在被發現(xiàn)20年後才獲得臨床認可和(hé)大(dà)規模應用(yòng)的。可以結合RNA的小(xiǎo)分子藥物雖有挫折，那它的時(shí)代是不是也(yě)近在眼前呢(ne)？