漸凍症，又稱肌萎縮側索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，簡稱ALS），是世界衛生組織（WHO）認定的五大(dà)絕症之一，是一種累及上(shàng)/下(xià)運動神經元及其支配的軀幹、四肢和(hé)頭面部肌肉的，一種慢性、進行性變性疾病，常表現(xiàn)爲上(shàng)/下(xià)運動神經元合并受損所緻的進行性加重的肌無力、肌萎縮和(hé)肌束顫動等。
漸凍症是最常見的一種運動神經元病，僅僅在我國就有大(dà)約20萬漸凍症患者，患者發病年齡多在30-60歲之間，男(nán)性多于女性。漸凍症目前無特異性治療藥物，治療主要爲改善患者生活質量從(cóng)而延緩病情發展。著名物理(lǐ)學家霍金(jīn)、“人民英雄”張定宇、京東副總裁蔡磊都是漸凍症患者。之前的研究表明(míng)，C9orf72基因中六核苷酸重複序列（GGGGCC）的異常擴增是漸凍症（ALS）和(hé)額颞葉癡呆（FTD）的最常見遺傳原因（占家族性漸凍症的40%，占散發性漸凍症的10%，占額颞葉癡呆的25%）。出現(xiàn)該異常擴增後，會(huì)幹擾C9orf72基因的增長表達，并且還會(huì)産生一種名爲二肽重複蛋白(bái)（Dipeptide Repat Proteins，DRP）的神經毒蛋白(bái)。2021年12月23日，美(měi)國麻省大(dà)學醫(yī)學院的研究人員在國際頂尖醫(yī)學期刊 Nature Medicine 上(shàng)發表了(le)題爲：Suppression of mutant C9orf72 expression by a potent mixed backbone antisense oligonucleotide 的研究論文(wén)。反義寡核苷酸（Antisense oligonucleotides，ASO）是一種人工(gōng)合成的短單鏈寡核苷酸，是小(xiǎo)核酸藥物的一種，進入細胞後，會(huì)在核糖核酸酶H1的作(zuò)用(yòng)下(xià)通過堿基互補配對(duì)原則，與其互補的靶mRNA序列結合，從(cóng)而抑制該基因的表達，減少蛋白(bái)的産生。
迄今爲止，已經有4種ASO藥物獲得美(měi)國FDA批準，其中3種用(yòng)于治療杜氏肌營養不良症（DMD），1種用(yòng)于治療脊髓性肌萎縮症（SMA）。長期以來(lái)，科學家們已經證實了(le)敲除導緻神經退行性疾病的單基因突變可能(néng)有治療益處，但(dàn)将核酸藥物安全遞送到(dào)神經元并不是件容易的事(shì)。而且，在消除突變蛋白(bái)的情況下(xià)，還需要保留足夠的功能(néng)性蛋白(bái)，這(zhè)也(yě)是治療中面臨的一大(dà)障礙。因此，在治療C9orf72基因突變的漸凍症患者時(shí)，不能(néng)隻是簡單的從(cóng)患者神經元中敲除所有的C9ORF72蛋白(bái)。研究團隊首先在C9orf72基因突變的漸凍症患者來(lái)源的細胞和(hé)轉基因小(xiǎo)鼠中進行了(le)測試，構建了(le)序列優化的反義寡核苷酸（ASO），其能(néng)夠選擇性抑制含有GGGGCC重複序列的轉錄本的表達，并有效抑制毒蛋白(bái)二肽重複蛋白(bái)（Dipeptide Repat Proteins，DRP）的水(shuǐ)平。然後，研究團隊對(duì)ASO進行了(le)化學修飾，提高(gāo)其在大(dà)腦(nǎo)和(hé)脊髓中的安全性、分布和(hé)穩定性，在不需要遞送載體的情況下(xià)，可直接通過脊髓注射裸ASO。接下(xià)來(lái)，研究團隊對(duì)一名攜帶C9orf72基因GGGGCC異常擴增的漸凍症患者進行了(le)該ASO藥物的人體臨床試驗。
試驗結果表明(míng)，ASO藥物顯著減少了(le)該患者脊髓液中的毒蛋白(bái)二肽重複蛋白(bái)（DRP）。在試驗過程中，患者的漸凍症功能(néng)評分和(hé)其他(tā)影響指标基本穩定或略有改善，且治療後沒有神經或醫(yī)學上(shàng)的不良反應。
這(zhè)項人體試驗表明(míng)，ASO藥物能(néng)夠有效且安全地抑制C9orf72基因的異常擴增的轉錄本，還能(néng)顯著減少異常轉錄本表達的毒蛋白(bái)的水(shuǐ)平。據悉，這(zhè)也(yě)是首次在人體中減少C9orf72基因的異常擴增導緻的二肽重複蛋白(bái)（DRP）的水(shuǐ)平。這(zhè)項研究強烈支持了(le)抑制突變的C9orf72基因對(duì)漸凍症患者具有臨床益處，值得進一步探索。而在今年5月份，Nature Medicine 期刊發表了(le)一項臨床報(bào)告，發現(xiàn)早發性漸凍症（ALS）患者的SPTLC1基因上(shàng)有一類罕見突變，這(zhè)一突變會(huì)導緻不受控地生産鞘類磷脂并在人類運動神經元中累積。研究團隊還使用(yòng)siRNA進行了(le)試驗，對(duì)患者的皮膚細胞的實驗表明(míng)，siRNA既降低(dī)SPLTC1基因表達水(shuǐ)平，又能(néng)使鞘類磷脂恢複到(dào)正常水(shuǐ)平。這(zhè)些(xiē)研究結果表明(míng)，使用(yòng)精确的ASO或siRNA等基因沉默策略，是治療基因突變導緻的漸凍症患者的非常有潛力的方法。
